Dysfonctions télomériques

Notre objectif est de comprendre comment certaines protéines (forme sauvage, variante ou isoforme) participent à la stabilité ou à l’instabilité des télomères. 

Ces dernières années, nous avons étudié comment hRPA (Replication Protein A humaine) et hPOT1-TPP1 (deux complexes de liaison à l’ADN simple-brin impliqués dans le maintien des télomères) interagissent avec les structures secondaires (G-quadruplexes) formées par l’ADN télomérique. Dans le cadre d’un projet de recherche collaboratif financé par l’ANR (TeloRPA), nous avons lancé un nouvel axe de recherche visant à caractériser les variantes de hRPA et hPOT1 identifiées chez des patients atteints de troubles liés à la biologie des télomères (TBD pour « telomeres biology disorders »). Nous avons déjà contribué à une étude collaborative internationale qui a conduit à l’identification de variantes de RPA1 dans la lignée germinale comme cause d’une téloméropathie  (doi: 10.1182/blood.2021011980).

Les fusions des extrémités chromosomiques résultant de télomères courts et dysfonctionnels, peuvent entraîner des réarrangements génomiques à grande échelle, souvent observés dans les cancers, et une mort cellulaire massive. Ce phénomène, appelé « crise télomérique », est considéré comme étant impliqué dans la transformation cellulaire. Nos recherches visent à identifier de nouveaux facteurs impliqués dans la crise télomérique.

Avec nos collaborateurs, nous avons découvert un nouvel acteur qui favorise l’induction des fusions télomériques. Cet acteur est une isoforme d’une protéine déjà connue pour son rôle dans le maintien de la stabilité du génome. Nous investiguons actuellement comment ce facteur affecte la stabilité des télomères et sa contribution potentielle à l’initiation de la tumorigenèse.

La compartimentation des biomolécules dans les cellules joue un rôle crucial dans la régulation de nombreux processus cellulaires. Les protéines que nous étudions dans le cadre des dysfonctions télomériques possèdent des domaines modulaires et des régions intrinsèquement désordonnées, ce qui les rend susceptibles de former des condensats via un processus de séparation de phase liquide-liquide. L’un des aspects que nous explorons est la manière dont les mutations ou les formes variantes associées aux troubles de la biologie des télomères perturbent la capacité de ces protéines à former des condensats par séparation de phase liquide-liquide.